艾思瑞健康大讲堂：吡非尼酮或可抑制非小细胞

【导读】

肺癌，尤其是非小细胞肺癌（NSCLC），仍是当今医学面临的一大挑战。癌症相关的成纤维细胞（CAFs）在肿瘤生长和侵袭中发挥着关键作用。针对CAFs的治疗策略成为了研究热点。吡非尼酮（PFD）作为一种具有抗纤维化、抗炎、抗氧化作用的药物，在抑制CAFs方面展现出了潜力。

【研究进展】

日本大阪大学医学院的专家团队深入研究了吡非尼酮在NSCLC肿瘤微环境中的作用。他们不仅评估了PFD对正常成纤维细胞的影响，还了其对肺正常成纤维细胞（LNFs）和CAFs的临床样本的影响。

【研究结果】

1. 吡非尼酮对LNFs和CAFs的抑制作用：

研究团队使用了来自不同NSCLC组织的细胞进行研究。显微镜下的观察显示，吡非尼酮能有效抑制LNFs和CAFs的激活水平和细胞因子的产生。PFD组的ACTA2、胶原蛋白和IL-6水平均有所下降。虽然透明质酸合成酶2（ha-2）的mRNA水平在两种细胞中并无显著差异，但其表达在吡非尼酮处理后均受到强烈抑制。

2. 吡非尼酮对细胞因子产生的抑制作用：

试验结果显示，IL-6的浓度在CAFs中高于LNFs，而TGF-β1的浓度则相对接近。吡非尼酮能够显著抑制IL-6和TGF-β1的产生，尤其对IL-6的抑制作用更为显著。

3. 吡非尼酮对NSCLC细胞与CAFs或LNFs相互作用的影响：

为研究吡非尼酮对NSCLC细胞与CAFs或LNFs相互作用的影响，研究团队将A549和NCI-H358细胞与这两种成纤维细胞共同培养。结果显示，CAFs或LNFs处理导致A549细胞形态改变，并减弱了细胞间的接触作用。吡非尼酮预处理显著抑制了这些变化。吡非尼酮还恢复了A549细胞的粘附特性，并抑制了纤维连接蛋白的表达水平。最重要的是，吡非尼酮降低了NSCLC细胞的侵袭能力。

当PFD预处理遇上CAFs或LNFs，A549细胞的迁移被成功抑制（如图D所示）。在创面愈合的实验中，也观察到了类似的现象（如图E）。经过PFD预处理的CAFs的细胞培养基（CM），显著减弱了A549细胞的迁移能力，表明PFD预处理能够有效调控细胞间的交互作用。

如上图清晰展示，A549-CM延长了a-SMA高表达CAFs的形态，而PFD预处理则有效降低了这种变化。这表明，A549细胞在CM处理后会增强CAFs的迁移和侵袭能力，但这些能力在PFD预处理A549后得到了有效的抑制。

研究团队通过构建动物模型，进一步了体内CAFs对肿瘤进展的影响，以及吡非尼酮的作用机制。他们发现，带有CAFs的A549或NCI-H358细胞在裸鼠体内的肿瘤生长更为显著，而PFD则显著抑制了A549细胞的肿瘤生长。特别是在非小细胞肺癌（NSCLC）单独组中，PFD也显示出明显的肿瘤生长抑制趋势。

免疫组织学分析进一步揭示了PFD的作用机制。在共植入组中，E-cadherin的表达低于对照组，而经PFD处理后，其表达得到恢复。与此共植入组的a-SMA表达在PFD处理后呈现出弥漫性增厚的现象，无论是在共植入组还是单独NSCLC组，a-SMA表达均呈现出稀疏状。

在研究吡非尼酮治疗人类特发性肺纤维化（IPF）患者的过程中，研究团队发现，PFD不仅改善了患者的肺健康，还对人体组织中的肿瘤标记物水平产生了积极影响。接受PFD治疗的患者肿瘤中，α- SMA阳性程度和Ki67标记指数均有所降低。

综合上述研究，我们可以得出强有力的结论：吡非尼酮通过抑制促肿瘤生长因子的产生和肿瘤-基质相互作用，在细胞水平、动物水平和人体组织水平均表现出明显的抗肿效果。以艾思瑞为主要代表的吡非尼酮类药物，可能在新一代非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中发挥重要作用。这项前瞻性的临床试验为吡非尼酮治疗NSCLC提供了新的思路和希望。

【参考文献】

Fujiwara A, Funaki S, et al. Sci Rep. 详细介绍了吡非尼酮针对肿瘤微环境和肿瘤基质相互作用的新型治疗策略在非小细胞肺癌领域的应用效果。